SotoRASib是首个针对KRAS G12C的抑制剂，基于1/2期、全球、单臂CodeBreaK100研究结果，2021年5月，FDA批准Sotorasib用于既往接受过系统治疗的KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在2期CodeBreaK100研究中，中位随访15.3个月，Sotorasib的客观缓解率（ORR）为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。本次报道KRAS G12C抑制剂有史以来最长随访时间的数据，包括2年生存率、安全性，以及与持久临床获益相关的基因谱。 研究方法 纳入既往接受治疗后进展的KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，接受Sotorasib 960mg/d治疗。主要终点为ORR，关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。在探索性分析中，收集基线肿瘤组织和/或血浆样本，并分析其基因组改变。对肿瘤样本进行PD-L1水平分析，以评估其与长期肿瘤缓解（定义为PFS≥12个月的患者对比PFS≤3个月的患者）的相关性。 图. 研究设计 研究结果 截至2022年2月22日，中位随访24.9个月，1期和2期研究中，174例患者的中位既往治疗线数为2线（范围1~4+），90.2%接受过PD-1/L1治疗，82.8%接受过含铂化疗和PD-1/L1治疗。 更新的ORR为40.7%，DCR为83.7%，中位PFS为6.3个月。 表. 疗效汇总 Sotorasib起效迅速且持久缓解，中位起效时间为6周，70%的患者在首次影像学扫描时起效，中位DoR为12.3个月，50.6%的响应患者响应超过12个月。 中位OS为12.5个月，1年和2年OS率分别为50.8%和32.5%。 图. OS 经过长期随访，Sotorasib耐受性良好，毒性轻微且可控，没有新发的安全性信号。3或4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为21%，1例患者在治疗1年后出现新的3级TRAE（溶血性贫血）。没有发生致死性TRAE，治疗1年后没有发生因TRAE导致的停药。 图. 所有1/2期研究患者和治疗1年后患者的TRAE 在探索性分析中，长期获益（PFS≥12个月）的患者和PFS≤3个月且没有达到ORR的患者中，各有25例和42例患者可评估生物标志物。这两类患者的基线特征相似，包括既往治疗线数（均为2线）、基线脑转移、肿瘤突变负荷（TMB）。 图. 探索性分析 在不同PD-L1表达水平的患者中均观察到长期临床获益，包括可能从免疫治疗中获益较少的PD-L1低表达和STK11共突变。 图. 根据不同PD-L1表达水平和STK11/KEAP 1共突变情况的长期获益分析 无论组织活检的KRAS p.G12C等位基因突变频率（VAF）多少，均可观察到长期获益。在获得长期获益的患者中，观察到更低水平的基线血浆ctDNA，这与该生物标志物已知的不良预后效应一致。此外，基线ctDNA水平与肿瘤负荷（基线直径之和）相关。 图. 组织和血浆ctDNA的KRAS G12C VAF 结论 KRAS G12C抑制剂有史以来最长随访时间的数据显示，Sotorasib表现出一如既往的良好安全性和持久疗效，2年OS率为32.5%。Sotorasib能够为不同等位基因频率的KRAS p.G12C突变、不同PD-L1表达水平和共突变的NSCLC患者带来长期临床获益，约1/4的患者获得PFS≥12个月的长期临床获益。 Grace K. Dy教授研究者说 Roswell Park综合癌症中心 该研究的讲者、Roswell Park综合癌症中心Grace K. Dy教授认为，Sotorasib的长期随访数据很重要，因为它是首个获批的KRAS G12C抑制剂，长期随访数据可以有助于更好的评估Sotorasib的安全性和疗效。并且，研究试图明确哪些潜在的生物标志物可以筛选出能够从Sotorasib治疗中长期获益的患者。 考虑到大多数（82.8%）入组患者接受过免疫治疗和含铂化疗，而Sotorasib的2年OS率接近33%，这与历史对照治疗相比非常令人欣喜。非鳞NSCLC使用多西他赛化疗±VEGFR抑制剂雷莫西尤单抗二线治疗的2年OS率约为15%~22%。因此，相比于挽救性化疗，Sotorasib的生存结果和毒性谱使其成为那些对以往治疗无效的患者的治疗优选。 此外，长期肿瘤缓解与PD-L1表达无关，在PD-L1低表达的肿瘤中也观察到这种情况。这一发现也为日后探索更早使用Sotorasib治疗不太能从免疫治疗中获益的NSCLC患者是否能够改善他们的预后，提供了理论依据。探索性分析显示，无论TMB、PD-L1表达和STK11共突变状态如何，都可以观察到长期临床获益。 CodeBreaK100研究的局限性在于它是一项单臂、非随机试验。目前，一项随机、全球、3期CodeBreaK200研究正在进行中，采用多西他赛作为对照，研究结果预计将在今年晚些时候公布。期待该3期研究结果的公布，也期待相关结果能够验证CodeBreaK100研究的发现。 参考文献 REFERENCES 1. Grace K. Dy, Ramaswamy Govindan, Vamsidhar Velcheti, et al. Long-term outcomes with sotorasib in pRETreated KRASp.G12C-mutated NSCLC: 2-year analysis of CodeBreaK100. 2022 AACR. Abs CT008.
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